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【Inscopix应用】Molecular Psychiatry：厌恶感是如何产生的？大脑如何创造和负面情绪相关的信号，是很多科研人员一直以来的兴趣所在。 通过了解这一机制、这一机制为何失调，我们也许可以进一步了解抑郁症、焦虑症等情感障碍是怎样发生的。 针对恐惧感，杏仁核（amygdala）一直以来都是最常受到研究的大脑结构。 在另一方面，对于奖励机制及正面信号，重心则放在了神经传递素多巴胺上。 然而，对于大脑是如何控制不适感及厌恶感的，我们知之甚少。 在过去的数年中研究人员发现，在动物模型中，大脑中称作缰核（habenula）的结构控制着正面、负面情绪。
但是，缰核是如何调节的呢？ 卡罗林斯卡医学院的研究人员近日在小鼠脑中找到了控制缰核的神经网络，并发现了其在“厌恶感”中的作用。 在这项研究中，研究人员提供了证据证明LHA VGlu2神经元的一种亚型通过投射到LHb在介导厌恶信号方面起着中心作用。为了确定Vlec2LHA-LHb神经元的身份、定位和生理，并将其与GABA/谷氨酸共同释放的GPI神经元进行比较，研究人员首先鉴定了GPI和相邻LHA中Vlec2神经元的不同分子特征。基于SST、VGlu2和Vgat的不同表达，可以在基因上靶向投射到LHb的GABA/谷氨酸共同释放的GPI神经元。连接性和功能图谱支持，Vlec2GPI-LHb和Vlec2LHA-LHb群体代表着独立的电路，很可能在动作选择和价信号中具有不同和独特的作用。有趣的是，Vlec2LHA-LHb神经元接受一些与动机和恐惧行为相关的边缘输入，包括视前区(MPO和LPO)、终纹床核(BST)、杏仁核(SAMY)和中脑导水管周围灰质(PAG)。这一连接性特征促使研究人员进一步研究Vlec2LHA-LHb群体在厌恶信号中的作用。
图1 GPi-LHb和LHA-LHb环路的分子和功能分离 在实时位置偏爱分析中，研究人员发现对光遗传刺激Vlec2LHA-LHb神经元有很强的厌恶反应，并且这条通路可以直接塑造概率2-选择转换任务中的动作值。重要的是，除了光遗传操作的影响之外，研究人员发现单个Vlec2LHA-LHb神经元可以编码厌恶事件(例如轻微的足部电击)，并在恐惧条件反射过程中迅速发展出一种学习到的音调与即将到来的电击之间的联系的神经表征。值得注意的是，研究人员的发现与GABA/谷氨酸共同释放的GPI神经元在介导厌恶信号中的预测作用不同。以前的研究已经使用光遗传学和电生理学针对啮齿动物GPI，但是没有遗传途径来区分不同的神经元亚型，或者没有可能区分GPI/LHA交界区的Vlec2神经元亚群。与仅使用VGlut2-Cre小鼠靶向GPI神经元相比，LHA/GPI交界区几种Vlut2神经元的解剖分布需要更精细的遗传限制方法。当Vlec2表达被用作唯一的识别标准时，对GPI/LHA交界区中的Vlec2神经元进行光遗传操作或单个单位记录，可能会潜在地包括Vlec2LHA-LHb神经元。 图2 VGlu2/Vgat GPI-LHb神经元与VGlu2 LHA-LHb神经元在厌恶评价中的作用 为了绘制LHA Vlec2神经元在行为过程中的活动图，研究人员使用美国Inscopix公司的nVista自由活动钙成像系统在操作性奖励条件作用期间和经典恐惧条件作用期间对单个神经元的钙信号进行了成像，在操作奖励条件作用中，小鼠学习执行导致给予奖励的动作，在经典恐惧条件作用中，小鼠学习将特定的感觉刺激(如音调)与厌恶事件(如轻微的足部电击)相关联。美国Inscopix公司的nVista自由活动钙成像数据表明，LHA Vlec2群体在调节动机行为方面具有相当大的功能多样性。以前的研究已经确认LHA神经元可以对奖赏和厌恶事件做出反应，也可以对条件刺激做出反应。最近，LHA神经元也被证明通过投射到LHb或导水管周围灰质来塑造先天威胁反应。这些LHA神经元是否代表与我们所定位的群体相比在功能和分子上不同的神经元，还有待确定。最终，不同LHA神经元亚型的分子多样性和空间分布以及它们的电路组织如何转化为功能特化仍是未知的。
图3 单个LHA Vlec2神经元对厌恶和奖赏事件的反应 例如，在同一区域可以发现LHA神经元对愉悦和厌恶的味觉刺激做出反应。LHA含有大量的Vlec2神经元，其中一些映射到由不同神经肽表达模式定义的神经元亚型，而另一些群体的身份和功能仍然未知。已经证明，由下丘脑泌素(Hcrt)表达定义的Vlec2神经元亚群不仅可以调节奖赏寻求，还可以调节清醒睡眠状态。GABA能LHA神经元的光基因激活可以诱导自我刺激行为，并促进摄食，而LHA VGlu2神经元则投射到VTA信号回避。代表积极强化的信号主要在基底神经节回路中得到了广泛的研究，而负责指示恐惧和厌恶反应的回路的研究则集中在杏仁核回路上。在多巴胺能神经元中发现了奖赏预测信号的神经表示，在不同类型的中脑神经元中发现了奖惩信号。
图4 Vlec2LHA-LHb神经元编码并预测厌恶事件 虽然没有观察到Vlec2LHA-LHb神经元受到正值(奖励)的强烈调制，但目前钙成像的技术限制可能排除了对阳性事件反应活性降低的检测。LHA-LHb通路的回路组织以及与下游神经调节系统和其他恐惧回路的整合，最终如何共同产生动机行为和厌恶仍有待确定。为了更好地理解GPI和LHA预测对LHb在引导行为中的差异贡献，确定离散输入的处理在LHb中是如何组织的以及不同的LHb输出核在行为中扮演什么角色将是重要的。例如，GPI传出以LHb的侧支为靶点，LHb的侧支依次投射到头端被盖区(RMTg)，这是一条与厌恶有关的通路。相比之下，LHA预测也针对LHb的内侧部分，从而潜在地控制其他下游目标，如VTA、RMTg或其他脑干核团。结果可能与理解焦虑症的回路病理生理学有关，焦虑症被认为是由不适应的恐惧巩固或表达造成的。研究人员假设，例如由于暴露在慢性应激或强烈的恐惧经历中，Vlec2LHA-LHb通路中的不适应性突触可塑性可能在焦虑和情绪障碍的发展中发挥关键作用。通过了解LHA-LHb回路的结构和功能，以及表达恐惧和预测负面后果的突触机制，将有可能设计出针对病理性恐惧情况的干预策略。
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